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Eduardo José Andrade Lopes
Membro titular da Sociedade Brasileira de Urologia. Chefe do Departamento de Andrologia do Hospital Universitário Professor Edgard Santos – Universidade Federal da Bahia. Mestre em Ciências pela Universidade de São Paulo (USP). Doutorando em Ciências pela USP.
Tarsila Carvalho dos Santos
Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia.
Plínio Moreira de Góes
Médico assistente da Divisão de Clínica Urológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Miguel Srougi
Professor titular da Divisão de Clínica Urológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
* Trabalho realizado no Departamento de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Endereço para correspondência:
Rua Altino Seberto de Barros, 241, Ed. Memorial Itaigara, salas 405/406
CEP 41850-010 – Salvador – BA – Telefax: (71) 351-7424
E-mail: ejalopes@terra.com.br / eduardolopes@eduardolopes.med.br
Recebido para publicação em 07/2005. Aceito em 12/2005.
© Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados.
Unitermos: deficiência androgênica, fisiopatologia, diagnóstico, terapia, testosterona.
Unterms: androgenic deficiency, physiopathology, diagnosis, therapy, testosterone.
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Sumary
Androgenic deficiency assaults an indeterminate percentage of men with more than 40 years. During aging, a slow and persistent decrease of testosterone’s levels occurs and some shows a clinical square of hipogonadism similar to the one that occurs in young men. The testosterone replacement therapy is largely used and defended for lots of authors when laboratorial evaluation confirms the diagnostic.
We have made a research in medical literature, basing on published works at “Medline”. A sensible analysis of these publications has demonstrated that, in its malority, the works present inadequate investigating methods, follow-up is short and they have small samples.
Looking at actual knowledge, we can conclude that the relation between prostate cancer and testosterone levels is not well understood. Fear of hidden cancer stimulation by replacement therapy has not been removed yet. Therefore, androgenic supplement in elderly men should be considered only if androgenic bloody levels are lower than normal limits for young men, associated with unmistakable symptoms of androgenic deficiency and after evaluation for adverse affects.
Numeração de páginas na revista impressa: 338 à 343
RESUMO
A deficiência androgênica acomete um percentual de homens acima dos 40 anos ainda não bem definido na literatura. Durante o envelhecimento ocorre uma diminuição lenta e gradual dos níveis das testosteronas e alguns apresentam um quadro clínico de hipogonadismo similar ao do homem jovem. A terapia de reposição com a testosterona é usada e defendida largamente por muitos autores quando a avaliação laboratorial repetida confirma este quadro clínico.
Foi realizado um levantamento da literatura médica, tomando como base os trabalhos publicados no “Medline”. Uma análise criteriosa das publicações demonstrou que, na sua maioria, os trabalhos apresentam metodologias de investigação inadequadas, seguimento curto e amostragem pequena.
Diante dos conhecimentos atuais, podemos concluir que a relação câncer de próstata e testosterona é, ainda, pouco compreendida. O receio do estímulo de um câncer oculto pela terapia de reposição não foi devidamente afastado. Portanto, suplementação androgênica no idoso somente deve ser considerada na presença de níveis séricos de andrógenos abaixo do limite normal para homens jovens, associada com sinais e sintomas inequívocos de deficiência androgênica e após avaliação das contra-indicações.
INTRODUÇÃO
Considerações sobre a nomenclatura
No homem o declínio na produção de andrógenos é parcial e lentamente progressivo (Morley et al., 2000; Vermeulen, 2000; Snyder, 2004). Para definir esta alteração típica do processo de envelhecimento vários nomes foram usados na literatura: climatério masculino (Werner, 1939 apud Gooren, 1996), menopausa masculina ou andropausa (Harman e Blackman, 1994), deficiência androgênica parcial do homem idoso (PADAM) (Gooren, 1996) e declínio androgênico do homem idoso (ADAM) (Morales et al., 2000; Morley e Perry, 2000). A Sociedade Brasileira de Urologia no consenso de 2002 preferiu chamar de deficiência androgênica do envelhecimento masculino (DAEM) (II Consenso Brasileiro de Disfunção Erétil e Sexualidade, 2002).
Para muitos autores, os termos andropausa e menopausa masculina são erroneamente usados (Gooren, 1996; Morales et al., 2000). São termos biologicamente incorretos e clinicamente inapropriados, porque se baseiam em alterações que ocorrem na mulher cujo ciclo reprodutivo possui um fim determinado pela falência ovariana, enquanto que no homem o processo não é universal nem abrupto (Morales et al., 2000). O seu uso deve ser reservado para situações de depleção hormonal abrupta como a observada em homens com câncer de próstata tratados com orquiectomia bilateral, que apresentam manifestações clínicas mais evidentes (Morales et al., 2000).
Alguns estudos têm demonstrado que, durante o envelhecimento, ocorre uma diminuição lenta e gradual dos níveis das testosteronas, principalmente da sua fração livre (Vermeulen et al., 1996; Morales et al., 2000; Morley et al., 2000). A taxa de declínio varia de 1 a 2%/ano para a fração livre e de 0,4 % a 0,85 %/ano para a total (Vermeulen e Kaufman, 1995; Vermeulen et al., 1996) (Figura 1). A DHEA (diidroepiandrosterona) diminui 3%/ano e a testosterona biodisponível de 1% a 3%/ano a partir dos 50 anos (Vermeulen et al., 1993; 1996).
Figura 1 – Gráfico demonstrando os níveis sangüíneos dos hormônios sexuais, em homens saudáveis, durante o envelhecimento (Fonte: Vermeulen e Kaufman, 1995).
Figura 2 – Gráfico representando os níveis séricos médios de testosterona, testosterona livre e globulina transportadora de hormônio sexual, relacionado com a idade em estudo transversal com 300 homens saudáveis (Fonte: Vermeulen et al., 1996).
Em 300 homens saudáveis com idade de 25 a 100 anos (Vermeulen et al., 1996) se observou- uma diminuição linear da testosterona livre a uma taxa de 1,2% por ano a partir dos 25 anos. Entretanto, a testosterona total permanece relativamente estável até os 55 anos, quando então começa a declinar a uma taxa de 0,85% por ano (Figura 2). Aos 60/80 anos estarão, em média, 20% mais baixas (Vermeulen et al., 1996).
Fisiopatologia do idoso
Numerosas alterações anatômicas ocorrem nos testículos com a idade. O tamanho e o peso diminuem. As células de Leydig sofrem redução de número, assim como desenvolvimento de vacuolização e lipofucsina no seu interior (Morley e Kaiser, 1993). Há uma diminuição do número de receptores e redução da sua sensibilidade em órgãos-alvo (Rajfer et al., 1989; Vermeulen et al., 1996). Tanto a concentração sangüínea circulante de andrógenos como a de receptores diminuem com o envelhecimento e, provavelmente, também a concentração tissular das testosteronas (Deslypere e Vermeulen, 1981; Vermeulen et al., 1996).
Diversas outras alterações ocorrem com o eixo hipotálamo-pituitário-testicular e a diminuição da sensibilidade da hipófise ao hormônio liberador do LH parece desempenhar papel desencadeador no processo de queda da produção de testosterona (T) (Veldhuis et al., 1992 e 1994). A taxa de clearence da testosterona declina progressivamente durante o processo de envelhecimento. Esta alteração se deve à diminuição da capacidade cardíaca de bombeamento do sangue e, conseqüentemente, de uma menor perfusão hepática e tissular, que se associa ao aumento da ligação da testosterona plasmática à SHBG (Vermeulen et al., 1996.) A conversão de testosterona em estradiol também se altera para mais, resultando em aumento da sua relação sobre a testosterona (Siiteri e MacDonald 1975). Não se sabe, no entanto, se isso é conseqüência do processo de envelhecimento por si ou do aumento da massa gorda que ocorre com o avançar da idade (Vermeulen et al., 1972; Vermeulen et al., 1996).
Testosterona ligada à SHBG não está disponível nos tecidos para exercer ação biológica (Manni et al., 1985). A fração bioativa é representada pela testosterona livre. Percentualmente, a testosterona total está constituída pela fração livre (2% a 3%), ligada à albumina (38% a 40%) e ligada à globulina transportadora de hormônios sexuais (58% a 60%) (Verrmeulen et al., 1993; Vermeulen e Kaufman, 1995; Vermeulen et al., 1996). A testosterona biodisponível (40% a 42%) é formada pela fração livre (2% a 3%) e ligada à albumina (38% a 40%) (Vermeulen, 1991; Vermeulen et al., 1993; Vermeulen et al., 1996).
Quadro clínico
As manifestações clínicas incluem: a) diminuição do desejo sexual e qualidade das ereções, particularmente ereções noturnas; b) mudanças no humor com concomitante diminuição da atividade intelectual e orientação espacial. Presença de fadiga, insônia, depressão e irritabilidade; c) diminuição de massa muscular e aumento da deposição de gordura visceral, na parte superior e central do corpo; d) diminuição da quantidade de cabelo e pilificação corporal; e) alterações texturais de pele como diminuição da espessura e hidratação; f) diminuição da densidade mineral óssea com resultante osteoporose (Morales et al., 2000; Morley e Perry, 2000).
Diagnóstico
O diagnóstico de deficiência androgênica parcial do homem idoso deverá ser estabelecido quando a testosterona total dosada entre as seis e oito horas da manhã estiver abaixo de 300 ng/dl (10,4 nmol/L), em duas a três oportunidades consecutivas (Vermeulen et al., 1996; Snyder, 2004). A testosterona total deve ser usada como parâmetro devido à disponibilidade do exame na maioria dos laboratórios. Alternativamente, testosterona livre pode ser mensurada em situações especiais como, por exemplo, em obesidade, em que a concentração da SHBG é habitualmente baixa, determinando uma concentração de testosterona total também baixa (Vermeulen et al., 1996). O ideal seria dosar a testosterona biodisponível e pelo método de diálise por equilíbrio. A técnica é mais sensível e reflete com precisão o nível sérico da testosterona. No entanto, o uso é restrito a área de pesquisa, devido ao alto custo e complexidade, que impede a sua utilização comercial (Snyder, 2004).
Quando a testosterona estiver baixa, a concentração sérica do hormônio luteinizante sérico deverá ser medida. Um valor elevado indica um hipogonadismo primário e um valor baixo um hipogonadismo secundário. Na probabilidade de ser um hipogonadismo secundário, se fará necessária a realização de medida sangüínea de cortisol, prolactina e tiroxina, além de uma ressonância nuclear magnética da sela túrcica, para confirmar a existência de um macro adenoma pituitário (Snyder, 2004) (Figura 3).
Efeitos colaterais e contra-indicações da reposição de testosterona
Os efeitos colaterais relacionados com a administração de testosterona são: elevação do hematócrito (especialmente em paciente com doença respiratória crônica e relacionada com a via de administração) (Gooren, 1994; Drinka et al., 1995; Sih et al., 1997; Wang et al., 2000a), ginecomastia (pouco freqüente e geralmente reversível), retenção de água (atenção especial em paciente com insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão) (Nieschlag, 1996; Vermeulen, 2000), atrofia testicular ou infertilidade (comuns em homens jovens e geralmente reversíveis com a suspensão do tratamento) (Handelsman et al., 1992) e apnéia do sono (Matsumoto et al., 1985; Worstman et al., 1987; Hajjar et al., 1997). O uso de altas doses via parenteral está relacionado com a exacerbação da apnéia noturna de alguns pacientes (Schneider et al., 1986). As dimensões do trato respiratório não são afetadas pela TRT, sugerindo que as alterações na respiração acontecem mais por mecanismo central do que por modificações na anatomia (Matsumoto et al., 1985) (Quadro 1).
A eritrocitose parece ser a alteração mais freqüente com o uso da TRT, principalmente quando é ultrapassado o nível fisiológico superior da testosterona. Situação relacionada mais com a via intramuscular (> 44%) do que com a transdérmica (3%-18%) (Wang et al., 2000a; Snyder et al., 2000; Rhoden e Morgentaler, 2004).
A incidência de hiperplasia benigna da próstata foi menor que 1% em vários estudos bem controlados, sendo considerada como clinicamente insignificante (Morley e Kaiser et al., 1993; Holmang et al., 1993; Gooren, 1996). Para o desenvolvimento de hiperplasia benigna da próstata é necessária a presença de andrógenos e a sua drástica retirada (castração cirúrgica ou química) reduz o volume da próstata (Huggins et al., 1941). No homem com hipogonadismo que é submetido à TRT ocorre um aumento significativo no volume prostático, durante os seis meses iniciais do tratamento. Este crescimento é equivalente ao do homem sem hipogonadismo. Entretanto, as taxas de fluxo urinário, volume residual e os sintomas miccionais prostáticos não apresentaram alterações significativas (Sih et al., 1997; Dobs et al., 1999; Comhaire, 2000; Kenny et al., 2001). Esta aparente contradição é explicada pela pouca relação entre o volume prostático e os sintomas urinários. No entanto, o homem com hipogonadismo e em uso de TRT pode, eventualmente, apresentar um aumento dos sintomas miccionais (Rhoden e Morgentaler, 2004).
Reações cutâneas são raras com injeções, têm incidência baixa com o gel (5%) e alta com o uso de adesivos (> 66%) (Wang et al., 2000a). O desenvolvimento de acne e o aumento da oleosidade da pele não são freqüentes.
As contra-indicações absolutas para reposição são: câncer de próstata e mama. São situações raras em que deve ser evitado o uso de testosterona devido ao provável estímulo ao crescimento destes tumores pelo aumento do estradiol (Vermeulen, 2000). Nenhum caso de câncer de mama foi relatado durante terapia de reposição de testosterona em homens, portanto os riscos não podem ser mensurados. A contra-indicação é por questão de segurança e está baseada apenas no conhecimento da sensibilidade hormonal (principalmente estrogênica) das células do tumor mamário (Vermeulen, 2000).
Figura 3 – Organograma, modificado de Snyder (2004), para o diagnóstico da deficiência androgênica parcial do homem idoso.
Fonte: Adaptado de Rhoden e Morgentaler, 2004.
Conclusões
1) A testosterona total sérica diminui progressivamente no homem saudável acima dos 55 anos (testosterona total diminui 30% dos 25 aos 75 anos).
2) A diminuição da fração livre da testosterona é determinada pelo aumento da capacidade de ligação da SHBG sérica durante o envelhecimento (a testosterona livre diminui 50 % dos 25 aos 75 anos).
3) A proporção de homens com testosterona “subnormal” aumenta com a idade (40/60 anos = 7%; 60/80 anos = 20%; > 80 anos = 35%). No entanto, falta um estudo epidemiológico que avalie os níveis de testosterona em homens saudáveis com atividade física regular, dieta definida e ascendência familiar de longevidade informada.
4) Muitas das alterações clínicas encontradas durante o envelhecimento do homem são semelhantes às mudanças clínicas encontradas em pacientes jovens hipogonádicos. Hipoandrogenismo pode ser a causa de algumas destas alterações, mas certamente não o é de todas.
5) Hipoandrogenismo pode estar relacionado à obesidade durante o envelhecimento. A sua relação com a osteoporose do homem idoso necessita, no entanto, ser confirmada.
6) Possíveis benefícios do tratamento incluem uma melhora da sensação geral de bem-estar, libido e força muscular; aumento da massa magra e diminuição limitada da massa gorda corpórea (grau de recomendação C).
7) O desenvolvimento de policitemia parece ser um dos mais freqüentes efeitos colaterais, que, habitualmente, necessita de interrupção do tratamento, mesmo que temporariamente (grau de recomendação B).
8) A via transdérmica parece ser a via que mais se aproxima do ciclo fisiológico de produção da testosterona. O uso tópico do gel mostrou ser superior aos adesivos com menos efeitos colaterais e maior adesão ao tratamento (grau de recomendação B).
9) As publicações existentes relativas à segurança da terapia de reposição da testosterona, principalmente em relação à próstata, são ainda limitadas e deverão ser confirmadas por estudos prospectivos, multicêntricos e de seguimento mais prolongado (grau de recomendação A).
10) As contra-indicações absolutas para terapia de reposição de testosterona são: câncer de próstata e de mama (grau de recomendação A).
11) Diante dos conhecimentos atuais, suplementação androgênica no idoso, somente deve ser considerada, na presença de níveis séricos de andrógenos abaixo do limite normal para homens jovens, associada com sinais e sintomas inequívocos de deficiência androgênica, na ausência de outras causas reversíveis e/ou transitórias de diminuição dos níveis de andrógenos e após avaliação das contra-indicações (grau de recomendação A).
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