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Numeração de páginas na revista impressa: 156 à 160

Resumo

A terapia de reposição de testosterona (TRT) em pacientes acima dos 40 anos, com níveis sangüíneos baixos e quadro clínico de hipogonadismo, é praticada por várias especialidades. No entanto, cabe ao Urologista uma atuação mais efetiva por ser à próstata um órgão hormônio-dependente cuja doença principal é o câncer.

O antígeno específico da próstata (PSA) é usado mundialmente como marcador tumoral. Não existe um consenso na literatura médica sobre quando indicar uma biópsia de próstata, tomando como referência o PSA. Embora o valor > 4,0 ng/dl venha sendo usado como ponto de corte, existem outros critérios que devem ser considerados, como a velocidade de crescimento do PSA. Em estudos de curto seguimento e reduzido número de pacientes, o uso da TRT não alterou a evolução natural da lesão pré-maligna mais presente na próstata: a neoplasia intra-epitelial de alto grau (PIN).

A literatura médica sobre câncer de próstata, PIN, PSA e o seguimento dos pacientes idosos em uso de testosterona foram revisados usando os estudos publicados no Medline.

Aproximadamente 50% dos homens com mais de 50 anos abrigam um câncer de próstata oculto. Como existe dúvida se o uso desse hormônio poderia ou não converter lesões ocultas em clinicamente ativas, é prudente avaliar previamente e seguir, com mais assiduidade, esses pacientes durante o tratamento com a testosterona.

Definição

O processo de envelhecimento masculino não apresenta as mesmas características reprodutivas e hormonais observadas na mulher. A função gonadal declina tanto no homem como na mulher durante o envelhecimento. Enquanto na mulher de meia-idade ocorre uma abrupta e universal perda da função ovariana, no homem se observa um gradual e parcial declínio da função testicular. Os andrógenos sofrem uma queda lenta, progressiva e ainda não completamente explicada. A função gametogênica masculina, embora diminuída, persiste por toda a vida (Silber, 1991; Vermeulen, 2000). Portanto, o termo andropausa é biologicamente incorreto e clinicamente inapropriado (Morales et al, 2000). Talvez fosse mais adequado chamar de “deficiência androgênica parcial do homem idoso – DAEM” (Gooren, 1996). Essa “entidade clínica” é caracterizada pela diminuição sérica das testosteronas, que devem ser dosadas e, se baixas, repetidas e confirmadas; e pelo quadro clínico de hipogonadismo similar ao encontrado no homem jovem. A terapia de reposição da testosterona (TRT) é instituída, tendo antes o cuidado de avaliar a próstata por se tratar de um órgão hormônio-dependente, cuja patologia mais importante é o câncer.

PSA e câncer de próstata

O PSA é uma glicoproteína produzida pela glândula prostática e usada mundialmente como marcador tumoral. A sua elevação está diretamente relacionada com o câncer de próstata. Um valor > 4,0ng/ml tem sido usado como indicação padrão para a realização de biópsia de próstata desde a introdução do teste na década de 1980. Mais recentemente, dois autores (Krumholtz et al., 2002; Schroder e Kranse, 2003) demonstraram o risco importante de câncer de próstata em homens com níveis de PSA entre 2,6 e 4,0 ng/ml. Entretanto, muitos autores consideram esses níveis sob investigação ativa e recomendam o nível > 4,0 ng/dl, como padrão a ser usado no acompanhamento dos pacientes em uso da TRT (Rhoden e Morgentaler, 2004). A maioria dos estudos falhou em demonstrar aumento estatístico significativo no valor do PSA em pacientes idosos, fazendo uso regular da testosterona em doses fisiológicas (Morley e Kaiser, 1993; Wallace et al., 1993; Hermann et al., 1993; Behre et al., 1994; Sih et al., 1997; Rhoden e Morgentaler, 2003).

No caso específico do câncer de próstata, existe uma maior preocupação com a terapia de reposição da testosterona (TRT) pelo receio de um suspeitável estímulo de um câncer oculto. Essa preocupação é baseada no fato de que o câncer de próstata é hormonalmente responsivo (Basaria e Dobs, 1999). Observação que foi introduzida há 66 anos, pelo trabalho de Huggins et al. (1941), relatando que a supressão da testosterona causava regressão do câncer de próstata. Raciocínio que fundamenta, até hoje, todo o desenho do tratamento do paciente masculino com metástase decorrente do câncer prostático. Entretanto, a relação entre câncer de próstata e testosterona é, ainda, pouco compreendida; principalmente quando a questão é o estímulo de novos cânceres.

Em uma compilação de vários estudos de terapia de reposição de testosterona (Quadro 1), somente 5 de 461 homens (1,1% – taxa de prevalência similar à população em geral) foram identificados com câncer de próstata durante um seguimento que variou de 6 a 36 meses (Sih et al., 1997; Hajjar, 1997; Dobs et al., 1999; Wang, 2000a e 2000b; Snyder et al., 2000; Kenny et al., 2001). Hsing, 2001, em uma revisão de 12 estudos prospectivos que avaliaram os níveis elevados de testosterona e sua relação com câncer de próstata, apenas em um (Gann et al., 1996) encontrou uma relação significativa entre valores elevados de testosterona e câncer de próstata. Mais uma vez, a crítica a muitos destes trabalhos se deve ao curto seguimento que não permite conclusões definitivas. Portanto, parece não haver, até o presente, nenhuma evidência que indique que homens com níveis elevados de testosterona ou hipogonádicos fazendo TRT tenham um maior risco de desenvolver câncer de próstata (Carte et al., 1995; Gustafson et al., 1996; Hsing, 2001; Vermeulen, 2001).

PIN e TRT

Uma importante dúvida persiste quanto ao uso de testosterona em pacientes hipogonádicos com câncer de próstata não diagnosticado; e em pacientes com lesões pré-cancerosas tipo PIN de alto grau, pela possibilidade de que a TRT cause a progressão para carcinoma clínico de histologia menos favorável. PIN de alto grau foi identificado em 86% dos pacientes submetidos à prostatectomia radical para tratamento de câncer prostático localizado (Bostwick et al., 1996). O mesmo autor encontrou PIN de alto grau de 0,5% a 27% em uma série de biópsia prostática. Lefkowitz et al. (2002), em estudo longitudinal e com um bom período de seguimento, revelaram que 25,8% dos pacientes com PIN de alto grau desenvolveram câncer de próstata em de três anos. Sugere este período de seguimento e a realização de biópsias prostáticas periódicas, independente de alterações no valor do PSA. Tentando esclarecer algumas dessas dúvidas, interessante trabalho foi publicado em dezembro de 2003, por Rhoden e Morgentaler (2003), sobre TRT em pacientes hipogonádicos com e sem PIN de alto grau. Nenhuma alteração foi encontrada na média do PSA entre os dois grupos. Também foi igual o aumento médio do PSA entre pacientes hipogonádicos com PIN e sem PIN. Da série de 75 pacientes que estavam fazendo TRT, apenas um caso de câncer de próstata (1,3%) foi identificado, e este dado é similar ao encontrado na maioria das publicações (Yang et al., 1999; Balaji et al., 1999; Lefkowitz et al., 2002). Resultados divergentes foram publicados em outro estudo (Clark e Marshall, 2001).

Apesar do pequeno período de seguimento (12 meses), Rhoden e Morgentaler (2003) concluíram que a existência de PIN parece não ser uma contra-indicação para a TRT. A crítica a este trabalho já é feita pelos próprios autores, ao identificarem que o período de avaliação do grupo foi insuficiente e anunciarem que um longo seguimento já está planejado para avaliar mudanças no futuro. No entanto, apesar de interessante e necessário, esse seguimento ainda sofrerá críticas por envolver um pequeno número de pacientes.

Existe pouca base teórica para definir se os pacientes hipogonádicos sem PIN (fazendo TRT e com os níveis sangüíneos das testosteronas normalizados) e aqueles com PIN de alto grau sob as mesmas condições, desenvolverão cânceres de próstata em proporções diferentes. Portanto, conclusões definitivas somente serão possíveis após estudos multicêntricos e de longo seguimento, para esclarecer se novos casos de cânceres apareceram de maneira estatisticamente significante em pacientes com PIN de alto grau em uso da TRT.

Seguimento do paciente em uso da TRT

O paciente idoso que está fazendo uso de testosterona deve ser submetido à avaliação, inicialmente trimestral e depois semestral pela dosagem do PSA, exame digital prostático, ultra-som, determinação do hematócrito (para afastar policitemia) e perfil lipídico. Hematócrito alto (>51%), PSA elevado (>4,0ng/ml), duas alterações consecutivas do PSA total (>0,75ng/ml) ou um aumento isolado (de 2,0ng/ml) em qualquer tempo se constituem em critérios para a interrupção imediata da reposição hormonal (Vermeulen, 2000). A Endocrine Society, em 2001, recomendou a avaliação urológica, para possível biópsia, em homem que apresente um aumento precoce > ou igual a 1,5 ng/dl.

A dose do hormônio pode ser ajustada 30/60 dias após o início da TRT e a biópsia da próstata deve ser realizada se, durante o exame digital, for encontrada qualquer alteração ou houver aumento significativo no valor do PSA (Quadro 2).

Infelizmente, não existe nenhum estudo clínico publicado que oriente como monitorar câncer de próstata em homem com exame digital e níveis de PSA normais. Existem, apenas, abordagens baseadas em evidências clínicas indiretas ou opinião médica isolada (Quadro 3). A conduta de realizar biópsia de próstata de rotina antes de iniciar a TRT é considerada agressiva e injustificável e foi proposta em apenas um estudo (Morgentaler et al., 1996).

Boa parte da informação disponível é derivada de estudos transversais que revelam, na sua maioria, somente fracas correlações entre andrógenos e os parâmetros clínicos. Esse tipo de desenho de estudo, certamente, não é o método mais apropriado para avaliar situações de complexidade clínica decorrente do processo de envelhecimento, do hipoandrogenismo e das doenças intercorrentes.

A própria metodologia laboratorial tem sido questionada e o método da testosterona livre por radioimunoensaio deve ser abandonado por apresentar uma maior margem de erro. O uso da dosagem da testosterona pelo método da diálise por equilíbrio, apesar de ser mais exata, só se encontra disponível comercialmente em poucos centros devido ao alto custo.

A avaliação laboratorial deve ser feita dosando-se a testosterona total e a testosterona livre calculada, tomando-se como referência a dosagem da globulina transportadora de hormônio sexual (SHBG). O valor da albumina deve estar normal. Valores abaixo de 4,3 g/dl podem originar alguma diferença. Isso acontece em casos de má nutrição ou imobilização prolongada. A testosterona livre calculada é obtida passando-se uma linha unindo os valores da testosterona total e a SGBH (Figura 1) (Vermeulen A, 1999; Morales et al., 2002).

A extensão das conseqüências clínicas do relativo hipoandrogenismo do homem idoso permanece ainda não totalmente esclarecida. É provável que seja a causa de várias mudanças clínicas que ocorrem durante o envelhecimento masculino, mas também é evidente que a diminuição da testosterona é somente um dos muitos fatores que influenciam o processo (Seidman SN, 2006). A existência de muitos estudos com reduzido número de pacientes, seguimento curto, sem grupo-controle e preferência por estudos com desenho transversal, contribuiu para os resultados questionáveis de algumas publicações. Em conseqüência, algumas dúvidas ficaram para serem esclarecidas no futuro; e as principais são: quais são os níveis normais para o homem idoso? A terapia de reposição da testosterona (TRT) estimula o aparecimento de um câncer oculto, tornando-o biologicamente mais agressivo?

Conclusão

De acordo com estimativas, seria necessário um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego, envolvendo 6.000 homens idosos hipogonádicos, divididos em dois grupos usando testosterona e placebo, seguidos durante seis anos, para determinar se a TRT aumentaria o risco de câncer de próstata em mais de 30% (Snyder, 2004). No entanto, o Comitê do Instituto de Medicina dos EUA, após avaliar as publicações existentes sobre a eficácia da TRT em homens idosos, com a testosterona abaixo do valor mínimo considerado como normal (300 ng/dl ou 10,4 nmol/L), concluiu que a eficácia não foi bem demonstrada que justificasse um estudo de seguimento longo para determinar o risco de câncer em TRT. Esse comitê recomendou a realização inicialmente de pesquisas de curto período, randomizadas e controladas por placebo, em homens com concentrações de testosterona < 300ng/dl; e caso esses estudos de curto prazo demonstrem eficácia, realizar, então, estudos de longa duração para a avaliação dos riscos com a TRT (Snyder, 2004).

Finalizando, aproximadamente 50% dos homens com mais de 50 anos de idade abrigam um câncer de próstata oculto (Snyder, 2004). Como existe dúvida se a TRT poderia ou não converter lesões ocultas malignas e pré-malignas em doenças clinicamente ativas, é prudente, até que o risco seja definido, tratar apenas aqueles pacientes que foram bem investigados antes de iniciar a TRT e monitorar para diagnosticar precocemente o câncer de próstata, caso venham a desenvolvê-lo durante o tratamento.